免疫治疗为结直肠癌患者提供了新的治疗选择，然而并不是所有结直肠癌患者都可以从免疫治疗中获益。近年来，错配修复功能缺陷(dMMR)与微卫星高度不稳定(MSI-H)成为了结直肠癌免疫治疗的新型生物标志物。那么dMMR和MSI-H到底指的是什么？有多大的检测价值？结直肠癌患者想知道的都在这里！wIU帝国网站管理系统
我们这里要说的“微卫星”与天文学中的天体概念无关，而是在每个人的遗传物质DNA中都会存在一种“简单重复序列(SSRs)”，也称为“微卫星(Microsatellite, MS)”。微卫星广泛分布于人类基因组的各个角落，这些重复序列对基因组功能表达起着重要作用，是一种与人类疾病相关的遗传标记。
DNA复制出错怎么办呢？人体内有一套“安保系统”——错配修复功能(MMR)，可以解决这个问题。他们在识别到DNA的复制“错误”时，可及时予以“纠正”。而广泛分布的微卫星序列也在这种蛋白的帮助下保持稳定状态，防止基因突变。
错配修复缺陷(dMMR)→微卫星不稳定
(MSI)→肿瘤wIU帝国网站管理系统
简单来讲就是微卫星序列出现长度改变或者错误匹配时不能被错配修复功能识别与纠正[1]。
原因是：MMR基因发生突变，导致MMR蛋白功能缺陷并进一步引发MSI。然而微卫星序列广泛分布于基因组各个角落，发生MSI后会导致多个与肿瘤相关的基因发生突变(基因组呈现高突变表型)，从而增加罹患肿瘤的风险。
由此可见，错配修复功能缺陷与微卫星不稳定的关系密不可分。dMMR基本等同于MSI-H(二者检测一致率非常高，且代表的临床指导意义非常类似)，而pMMR相当于MSI-L或者MSS。
错配修复系统包含4大主导基因：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2[2]。
MMR功能可以通过检测错配修复基因表达情况进行判定：①≥1种表达缺失即可判定为错配修复功能缺陷(dMMR)；②全部基因阳性表达时，则为错配修复功能完整(pMMR)；
同时微卫星状态也可以通过检测分为多个水平，如微卫星高度不稳定(MSI-H)，微卫星低度不稳定(MSI-L)和微卫星稳定(MSS)。
MSI-H结直肠癌(CRC)发生率高，wIU帝国网站管理系统
Ⅱ、Ⅲ期更常见wIU帝国网站管理系统
并不是所有肿瘤中都伴随MSI-H状态，常见于子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等，MSI-H型结肠癌占比19%，位居第二(如下图所示) [3] 。
2015年癌症统计报告数据显示：我国每年新发MSI-H型肿瘤患者约30万人[4]。MSI-H型结直肠癌发生率约为4.5~25.3%[5-6]。
在结直肠癌(CRC)中，不同分期的肿瘤MSI-H发生率不同。Ⅱ期CRC MSI-H发生率约为20%；Ⅲ期12%，而Ⅳ期低于4%[7]。
那么dMMR/MSI-H型结直肠癌适合哪种治疗呢？wIU帝国网站管理系统
dMMR/MSI-H结直肠癌→适合免疫治疗wIU帝国网站管理系统
前文已介绍过，微卫星不稳定会导致与肿瘤相关的多个基因发生突变。大量的基因突变会增加肿瘤突变负荷(TMB，一种免疫治疗生物标志物)，激活免疫系统并产生“抗肿瘤免疫反应”，免疫治疗将会带来不错的疗效。
研究者通过对MSI-H型结直肠癌免疫微环境进行分析，发现MSI-H型结直肠癌对多种免疫检查点的表达上调，甚至优于其他MSI-H肿瘤[8]。换句话讲，MSI-H型结直肠癌更容易对免疫治疗药物产生反应。
两部权威指南(美国NCCN结肠直肠癌指南和我国CSCO结直肠癌诊疗指南)均推荐：所有期别的结直肠癌患者需要进行MMR蛋白和(或)MSI检测[9-10]。大量研究表明， MMR基因表达情况与MSI状态对于肿瘤的诊断、预后以及指导用药方面具有非常重要的临床价值。
林奇综合征(Lynch syndrome, LS)属于一种遗传肿瘤综合征，主要表现为：
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可同时或异时发生多种MMR基因突变相关肿瘤； wIU帝国网站管理系统
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肿瘤具有dMMR/MSI-H特征； wIU帝国网站管理系统
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常见于结直肠和子宫内膜等部位，占结直肠癌的2%~4%； wIU帝国网站管理系统
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发病时间早和家族聚集性等。wIU帝国网站管理系统
指南推荐将MMR基因表达情况/MSI状态的检测作为林奇综合征的基本筛查手段[9-10]。不仅有助于检查自身患病风险，同时可以判断是否有家族遗传，以便及早发现家属患癌情况，提高生存率。
尽管MSI-H表型的结直肠癌分化较差(指癌细胞与正常细胞相比的差距较大，肿瘤恶性程度较高)，但多项临床研究结果显示：与MSS状态相比，MSI-H型Ⅱ期结直肠癌患者死亡风险降低35%，总生存期及无进展生存期明显延长[11]。(但dMMR/MSI-H这一分型在Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌中的预后预测作用仍存在争议。)
CSCO指南指出：对于Ⅱ期非转移性结肠癌患者(T3N0M0)：dMMR/MSI-H为低危因素，预示着Ⅱ期结直肠癌预后较好[10]。因此，dMMR/MSI-H可作为Ⅱ期结直肠癌预后良好的指标之一。
既往研究结果显示，Ⅱ期dMMR/MSI-H结直肠癌患者不能从氟尿嘧啶类(5-FU)单药辅助化疗中得到生存期获益[12]，dMMR/MSI-H作为Ⅱ期结直肠癌低危因素不建议进行辅助化疗[10]。(高危Ⅱ期结直肠癌国内外指南建议不同，我国CSCO指南中建议行联合化疗)
因此，dMMR/MSI-H可帮助Ⅱ期结直肠癌患者避免无效化疗。
前文提到，结直肠癌患者对于免疫治疗药物的响应有赖于错配修复功能缺陷(dMMR)和微卫星高度不稳定(MSI-H)状态。
PD-1抑制剂帕博利珠单抗最早开始了对dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗的探索。研究结果显示：在用药后，大部分dMMR结直肠癌患者肿瘤出现缩小，且无进展生存期和总生存期均比pMMR患者更长(dMMR数据见下图黑线)[13]。
之后KEYNOTE-016和KEYNOTE-177两项研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药)在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者中收获不错的疗效(客观缓解率ORR达到30%以上)，并延长了患者的无进展生存期[14-15]。
继K药之后，在CheckMate142研究中另一款PD-1抑制剂纳武利尤单抗在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者中也获得了31%的反应率，12个月的无进展生存期达到50%。同时在双免队列(纳武利尤单抗与伊匹单抗联用)中，收获了近60%的肿瘤缩小或状态稳定的患者[16]。
基于上述研究结果，美国药物监管部门FDA已批准相应药物的适应症，见下图。
我国CSCO指南推荐dMMR/MSI-H型不可切除/转移性结直肠癌患者可使用免疫检查点抑制剂(PD-1 单抗)进行一线/二线治疗(Ⅱ级推荐)[9]。然而国内尚无获批的免疫检查点抑制剂用于MSI-H/dMMR结直肠癌，但CSCO指南中指出可参考美国NCCN指南推荐，对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗进行治疗[9]。
国内MSI实体瘤患者利好消息：wIU帝国网站管理系统
今年4月22日，复宏汉霖PD-1抑制剂斯鲁利单抗用于治疗不可切除/转移性MSI-H型实体瘤适应症的上市注册申请已获我国国家药监局NMPA受理，拟纳入优先审评程序。wIU帝国网站管理系统
展望未来：bMSI——基于NGS的液体活检检测MSI状态
目前，已有多种方式(PCR、NGS等)可用于检测肿瘤MSI状态。基于NGS(下一代测序技术)检测外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)的MSI状态——bMSI，将为肿瘤组织标本取样困难或不足的晚期结直肠患者提供新的选择。
与NGS组织检测相比液体活检方式检测的MSI准确率如何呢？
在一项纳入800例结直肠癌患者对比ctDNA和组织DNA检测MSI的研究中，相较于组织MSI，bMSI的一致率和准确率分别为98.4%和95%[17]。
未来，基于NGS的液体活检检测MSI或可成为有价值的MSI检测方式！
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微卫星不稳定是由于MMR基因突变，导致广泛分布于基因组的微卫星序列的错配问题无法被MMR蛋白识别与纠正；wIU帝国网站管理系统
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dMMR/MSI-H型结直肠癌发生率较高，适合免疫治疗；wIU帝国网站管理系统
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dMMR/MSI-H生物标志物检测意义：wIU帝国网站管理系统
（1）林奇综合征遗传筛查；wIU帝国网站管理系统
（2）dMMR/MSI-H可作为Ⅱ期结直肠癌预后良好与规避无效化疗的指标；wIU帝国网站管理系统
（3）dMMR/MSI-H可作为晚期/转移性结直肠癌免疫治疗疗效预测指标；wIU帝国网站管理系统
